Bevor man Medikamente in klinischen Studien testet, muss man sie an künstlich hergestellten Gewebeproben ausprobieren. Dafür kultiviert man Zellen und erzeugt kleine Kügelchen mit einem Durchmesser von weniger als einem Millimeter. Ein großes Problem dabei war bisher allerdings, dass es keine einheitlichen Standards für diese Kügelchen gab, und keine zuverlässige Methode, mit der man Gewebeproben mit einheitlicher Größe und Form herstellen konnte. Dadurch waren Ergebnisse unterschiedlicher Labors kaum miteinander vergleichbar, da die Gewebegröße einen direkten Einfluss auf das Verhalten von Zellen und Medikamenten hat.

Eine Erfindung der TU Wien kann dieses Problem nun lösen: Ein Biochip wurde entwickelt, mit dem man Gewebekügelchen in genau den gewünschten Größen herstellen und durch einen dünnen Kanal mit Nährstoffen oder auch mit Medikamenten versorgen kann. Die neue Biochip-Technologie wurde bereits zum Patent angemeldet.

Bessere präklinische Studien

„In präklinischen Studien werden Medikamente an kleinen Gewebeproben getestet, um ihre Wirkungsweise möglichst gut zu verstehen, bevor man sie Versuchspersonen verabreichen kann“, sagt Christoph Eilenberger, Doktorand in der Biochip-Forschungsgruppe von Prof. Peter Ertl am Institut für Angewandte Synthesechemie der TU Wien. Je besser und präziser diese präklinischen Studien durchgeführt werden, umso schneller und zuverlässiger gelingt der Schritt zur nächsten Testphase.

Maximale wissenschaftliche Genauigkeit bei diesen Studien kann daher nicht nur viel Geld sparen, sondern auch viel Zeit auf dem langen Weg zum markttauglichen Medikament. Auch in anderen Forschungsbereichen sind wohldefinierte Gewebeproben unverzichtbar – etwa wenn man die Entwicklung von Tumorzellen studiert, oder wenn man die Sicherheit von Nahrungsmitteln oder Kosmetikprodukten sicherstellen möchte.

Größe und Form standardisieren

„Die Größe der Proben ist bei all diesen Untersuchungen ein ganz entscheidender Faktor“, betont Mario Rothbauer, Postdoc am Institut für Angewandte Synthesechemie. „Besteht das Gewebe nur aus wenigen Zellen, sind die Umweltbedingungen für alle Zellen praktisch gleich. Bei Gewebekügelchen mit etwas größerem Durchmesser beginnen Unterschiede eine größere Rolle zu spielen, etwa wenn die Konzentration bestimmter Chemikalien räumlich variiert.“ Ergebnisse von Experimenten sind daher nur dann vergleichbar, wenn man die Größe und die Form der Gewebeproben genau standardisiert.

Das Biochip-Team der TU Wien untersuchte in zahlreichen Experimenten, wie das am besten gelingt: „Wir erzeugten in unseren Biochips Hohlräume mit ganz unterschiedlichen Größen und geometrischen Formen – Zylinder, Ellipsen, Kugelsegmente. Sie beeinflussen das Gewebewachstum auf ganz unterschiedliche Weise.“ Wie sich zeigte, ist der Krümmungsradius entscheidend, scharfe Kanten sind ein Nachteil.

Erfolg hatte man schließlich mit halbkugeligen Zell-Behältern, mit Durchmessern zwischen 0,1 mm und 1 mm. „Solche Formen zu fertigen, ist nicht ganz einfach. Wir verwendeten dafür Mikrolinsen, die sonst eigentlich für optische Experimente eingesetzt werden“, erklärt Gruppenleiter Prof. Peter Ertl.

Auf dem Biochip wird gleich eine ganze Serie dieser Halbkugeln aufgebracht und mit Zellen besiedelt. Mit einem ausgeklügelten System an feinen Haarröhrchen kann man beispielsweise dafür sorgen, dass unterschiedliche Halbkugeln mit unterschiedlichen Medikamenten-Konzentrationen versorgt werden. So entsteht eine genau definierte, standardisierte Versuchsumgebung auf einer Fläche von wenigen Quadratzentimetern.

Industrietauglich und skalierbar

Getestet wurde das neue System mit unterschiedlichen Arten von Zellen: „In einem Experiment haben wir eine künstliche Blut-Hirn-Schranke erzeugt, in einem anderen die Effektivität eines Krebs-Medikaments getestet“, sagt Christoph Eilenberger. „Dadurch konnten wir zeigen, dass sich unser Chip in typischen präklinischen Tests bewährt.“ Derzeit kommt der Biochip auch an der renommierten Harvard Medical School zum Einsatz, an der Eilenberger einen Auslandsaufenthalt absolviert, um entstandene Resistenzen von Tumorzellen gegen Brustkrebsmedikamente zu erforschen. Der Chip trägt dazu bei, das spezifische Tumormilieu effizienter zu standardisieren und replizieren, um zielgerichtete Therapieantworten und Vorhersagen über das Rückfallrisiko zu treffen.

Das Design der neuen Methode wurde von Anfang an auf Industrietauglichkeit ausgelegt: Die Experimente können automatisiert werden, die Chips können kombiniert und gestapelt werden, um in kurzer Zeit eine große Zahl sphärischer Zellproben herzustellen und zu testen. „Das System ist für den Einsatz in der Pharma-Forschung bestens geeignet“, ist Mario Rothbauer überzeugt, „daher haben wir unsere Idee auch bereits zum Patent angemeldet, wir sind bereits mit verschiedenen Firmen aus der Pharmabranche im Gespräch, die sich sehr interessiert zeigen.“

Originalpublikation

C. Ellenberger et al., A Microfluidic Multisize Spheroid Array for Multiparametric Screening of Anticancer Drugs and Blood–Brain Barrier Transport Properties, Adv. Sci. 2021, 2004856., öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster

Kontakt

Prof. Peter Ertl
Institut für Angewandte Synthesechemie
Technische Universität Wien
+43 1 58801 163605
peter.ertl@tuwien.ac.at

Dr. Mario Rothbauer
Institut für Angewandte Synthesechemie
Technische Universität Wien
+43 1 58801 163724
mario.rothbauer@tuwien.ac.at

Aussender:
Dr. Florian Aigner
Technische Universität Wien
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